Wyniki badań klinicznych związku retatrutide

1. Krótkie przypomnienie – czym jest retatrutide?

Retatrutide (LY3437943) to syntetyczny peptyd działający jednocześnie na trzy typy receptorów: dla glukagonopodobnego peptydu-1 (GLP-1), glukozozależnego peptydu insulinotropowego (GIP) oraz glukagonu. Związek został opracowany przez Eli Lilly and Company jako lek przeciwotyłościowy i przeciwcukrzycowy nowej generacji.

Wszystkie opisane poniżej badania dotyczą osób z otyłością, nadwagą i/lub cukrzycą typu 2; retatrutide pozostaje substancją eksperymentalną, a program badań obejmuje obecnie fazy 2 i 3.

2. Program rozwoju klinicznego – główne badania

Na dziś najważniejsze dane kliniczne dotyczą:

1. Faza 1b w cukrzycy typu 2 – badanie wielodawkowe u 72 chorych (USA).

2. Faza 2 w otyłości bez cukrzycy – 338 dorosłych z BMI ≥30 lub BMI 27–30 z powikłaniami; publikacja w New England Journal of Medicine.

3. Faza 2 w cukrzycy typu 2 – 281 pacjentów, 42 ośrodki w USA; publikacja w The Lancet.

4. Faza 2a w MASLD (stłuszczenie wątroby związane z zaburzeniami metabolicznymi) – 98 uczestników z otyłością i zwiększoną zawartością tłuszczu w wątrobie; publikacja w Nature Medicine.

5. Systematyczny przegląd i metaanaliza trzech RCT – 878 pacjentów, ocena łącznego efektu retatrutide na masę ciała i parametry metaboliczne.

W kolejnych częściach omówimy wyniki tych badań

Badanie	Liczba uczestników (n)
Faza 1b – cukrzyca typu 2 (USA)	72
Faza 2 – otyłość, bez cukrzycy (NEJM)	338
Faza 2 – cukrzyca typu 2 (Lancet)	281
Faza 2a – MASLD / stłuszczenie wątroby (Nature Medicine)	98
Metaanaliza 3 RCT (łącznie, retatrutide vs placebo)	878

Wykres 1. Liczba uczestników w najważniejszych badaniach klinicznych nad retatrutide: od wczesnej fazy 1b u osób z cukrzycą typu 2 po metaanalizę trzech randomizowanych badań (wartości zgodne ze streszczeniem badań; możesz dodać krótkie nazwy, np. „Faza 2 – otyłość”, „Faza 2 – T2D”).

3. Wczesna faza – badanie 1b u osób z cukrzycą typu 2

3.1. Projekt badania

W badaniu fazy 1b (Urva i wsp., 2022) uczestniczyło 72 dorosłych z cukrzycą typu 2 leczonych metforminą. Uczestnicy zostali zrandomizowani do kilku rosnących dawek retatrutide, placebo lub dulaglutydu w ośrodkach w USA, m.in. w Duke University Medical Center.

Czas leczenia wynosił 12 tygodni. Główne punkty końcowe obejmowały bezpieczeństwo, farmakokinetykę oraz wpływ na glikemię i masę ciała.

3.2. Najważniejsze wyniki

• HbA1c: w najwyższych dawkach spadek hemoglobiny glikowanej wynosił ok. 1,2–1,6 punktu procentowego względem placebo.

• Masa ciała: w grupie z najwyższą dawką średnia redukcja masy sięgała ok. 9 kg w 12 tygodni.

• Bezpieczeństwo: najczęstsze działania niepożądane były ze strony przewodu pokarmowego (nudności, biegunka, wymioty), zwykle o nasileniu łagodnym lub umiarkowanym.

• Farmakokinetyka: okres półtrwania ok. 6 dni pozwolił zaplanować dawkowanie raz w tygodniu.

Wyniki te potwierdziły zasadność dalszych badań w większych populacjach.

4. Faza 2 w otyłości – badanie NEJM 2023

4.1. Populacja i schemat

Badanie Jastreboff i wsp. objęło 338 dorosłych z otyłością (BMI ≥30) lub z nadwagą i powikłaniami (BMI 27–<30). Uczestnicy byli randomizowani do kilku dawek retatrutide (1, 4, 8 lub 12 mg raz w tygodniu) lub placebo na 48 tygodni. Ośrodki wiodące znajdowały się m.in. w Yale University School of Medicine, Harvard Medical School oraz w Velocity Clinical Research, przy udziale zespołu badawczego Eli Lilly and Company.

Głównym punktem końcowym była procentowa zmiana masy ciała po 24 tygodniach; kluczowym wtórnym – zmiana po 48 tygodniach i odsetek chorych z redukcją ≥5%, ≥10% i ≥15%.

4.2. Skuteczność – redukcja masy ciała

Najważniejsze wyniki (średnia zmiana masy ciała):

• 24 tygodnie

  • 1 mg: około −7%

  • 4 mg: około −13%

  • 8 mg: około −17%

  • 12 mg: około −17,5%

  • placebo: około −1,6%

• 48 tygodni

  • 1 mg: około −8,7%

  • 4 mg: około −17,1%

  • 8 mg: około −22,8%

  • 12 mg: około −24,2%

  • placebo: około −2,1%

Oznacza to, że najwyższe dawki retatrutide zbliżają się do 24% średniej utraty masy ciała w ciągu 11 miesięcy, co jest porównywalne lub większe niż w przypadku dotychczasowych terapii inkretynowych.

Odsetek pacjentów z redukcją masy ciała:

• przy 8 mg: 100% uzyskało ≥5% spadku, 91% ≥10%, 75% ≥15%,

• przy 12 mg: odpowiednio 100%, 93% i 83%,

• w grupie placebo: 27%, 9% i 2%.

4.3. Parametry metaboliczne i bezpieczeństwo

W badaniu zanotowano jednocześnie:

• obniżenie ciśnienia tętniczego,

• poprawę profilu lipidowego,

• korzystne zmiany glikemii na czczo i parametrów insulinooporności.

Najczęstsze działania niepożądane:

• nudności, wymioty, biegunka i zaparcia – ich częstość rosła wraz z dawką,

• łagodne, przejściowe przyspieszenie akcji serca, które osiągało maksimum ok. 24 tygodnia i później malało.

Większość zdarzeń miała charakter łagodny lub umiarkowany, a ich częstość można było częściowo ograniczyć niższą dawką początkową (2 mg zamiast 4 mg).

5. Faza 2 w cukrzycy typu 2 – badanie Lancet 2023

5.1. Projekt badania

Rosenstock i wsp. przeprowadzili randomizowane, podwójnie ślepe badanie fazy 2 z udziałem 281 dorosłych z cukrzycą typu 2 leczonych dietą/aktywnością fizyczną lub metforminą. Rekrutacja odbywała się w 42 ośrodkach klinicznych w USA, m.in. w Velocity Clinical Research w Dallas i Los Angeles oraz na Yale University School of Medicine.

Pacjentów przydzielono do placebo, dulaglutydu 1,5 mg lub różnych dawek retatrutide (0,5–12 mg z różnymi schematami eskalacji) podawanych raz w tygodniu przez 36 tygodni. Głównym punktem końcowym była zmiana HbA1c po 24 tygodniach.

5.2. Kontrola glikemii

Po 24 tygodniach średni spadek HbA1c wynosił:

• od ok. −0,4% w najniższej dawce (0,5 mg)

• do ok. −2,0% w dawce 12 mg,

w porównaniu z praktycznie brakiem zmiany w grupie placebo i spadkiem ok. −1,4% przy dulaglutydzie 1,5 mg. Dla dawek ≥4 mg redukcja HbA1c była istotnie większa niż po placebo i – w wyższych dawkach – także większa niż po dulaglutydzie.

5.3. Wpływ na masę ciała

Po 36 tygodniach retatrutide powodował zależną od dawki redukcję masy ciała:

• od ok. −3% przy 0,5 mg

• do ok. −17% przy dawkach 8–12 mg,

podczas gdy w grupie placebo i dulaglutydu utrata masy wynosiła około 2–3%.

5.4. Bezpieczeństwo

Najczęstsze działania niepożądane były podobne jak w badaniu otyłości:

• nudności, biegunka, wymioty i zaparcia – występowały częściej przy wyższych dawkach,

• brak epizodów ciężkiej hipoglikemii,

• ogólny profil bezpieczeństwa zbliżony do znanego z agonistów GLP-1/GIP.

WYKRES 3

Grupa leczenia	Zmiana HbA1c (p.p.)
Placebo	0,0
Dulaglutyd 1,5 mg	−1,4
Retatrutide 0,5 mg	−0,4
Retatrutide 4 mg (eskalacja 2→4 mg)	−1,4
Retatrutide 4 mg	−1,3
Retatrutide 8 mg (wolna eskalacja)	−2,0
Retatrutide 8 mg (szybka eskalacja)	−1,9
Retatrutide 12 mg (eskalacja 2→12 mg)	−2,0

6. Retatrutide w MASLD – badanie Nature Medicine 2024

6.1. Projekt i populacja

Sanyal i wsp. opisali podbadanie fazy 2 obejmujące 98 uczestników głównego badania otyłości, którzy mieli MASLD i zawartość tłuszczu w wątrobie ≥10% ocenianą metodą MRI-PDFF. Badanie prowadzono w ośrodkach w USA, m.in. w Stravitz-Sanyal Institute for Liver Disease and Metabolic Health przy Virginia Commonwealth University School of Medicine oraz w Geisel School of Medicine at Dartmouth (Hanover, USA), przy współpracy z zespołem badawczym Eli Lilly and Company.

Uczestnicy otrzymywali raz w tygodniu placebo lub retatrutide (1, 4, 8 lub 12 mg) przez 48 tygodni. Główny punkt końcowy stanowiła względna zmiana zawartości tłuszczu w wątrobie po 24 tygodniach.

6.2. Redukcja tłuszczu w wątrobie i masa ciała

• Średnia względna redukcja tłuszczu w wątrobie po 24 tygodniach:

  • 1 mg: ok. −43%

  • 4 mg: ok. −57%

  • 8 mg: ok. −81%

  • 12 mg: ok. −82%

  • placebo: ~0% zmiany.

• Odsetek pacjentów z normalizacją zawartości tłuszczu w wątrobie (<5%) po 24 tygodniach:

  • 8 mg: 79%,

  • 12 mg: 86%,

  • placebo: 0%.

• Równolegle obserwowano bardzo dużą utratę masy ciała (do ok. 24–26% po 48 tygodniach dla dawek 8–12 mg) oraz zmniejszenie wisceralnej i podskórnej tkanki tłuszczowej brzucha.

Biomarkery insulinooporności, lipidów i metabolizmu (np. HOMA-IR, triglicerydy, adiponektyna) ulegały wyraźnej poprawie, a profil bezpieczeństwa był zbliżony do tego obserwowanego w całej populacji badania otyłości.

7. Metaanaliza randomizowanych badań kontrolowanych

Alaa Abouelmagd i wsp. przeprowadzili systematyczny przegląd i metaanalizę trzech badań RCT z retatrutide, obejmujących łącznie 878 dorosłych z otyłością, z cukrzycą lub bez. Główne ośrodki naukowe pochodziły z Egiptu (South Valley University w Qena, Misr University for Science and Technology w Gizie, Alexandria University, Al-Azhar University w Damietcie) przy współpracy z ośrodkami w USA i Libii.

Najważniejsze wnioski metaanalizy:

• średnia dodatkowa redukcja masy ciała w grupach retatrutide vs placebo wynosiła ok. 14% masy wyjściowej,

• istotnie obniżały się BMI, obwód talii, glikemia na czczo i HbA1c (średni spadek HbA1c ok. 0,9 punktu procentowego),

• ciśnienie tętnicze skurczowe i rozkurczowe również ulegało znamiennej redukcji,

• częstość ogółu działań niepożądanych nie różniła się istotnie od placebo, choć nudności i wymioty były wyraźnie częstsze w wyższych dawkach retatrutide.

Metaanaliza potwierdza więc, że wyniki pojedynczych badań są spójne i wskazują na silny efekt przeciwwagowy przy akceptowalnym bezpieczeństwie.

WYKRES 2

Cel: pokazać, jakie średnie dodatkowe korzyści dawał retatrutide vs placebo w metaanalizie (redukcja masy ciała, HbA1c, ciśnienia tętniczego itd.).

Tu różne parametry mają różne jednostki, więc traktujemy słupki jako „wielkość spadku”, a jednostkę dopisujemy w nazwie kategorii.

Parametry wykresu

• Rodzaj: słupkowy (pojedyncza seria)

• Tytuł:„Metaanaliza: wielkość redukcji parametrów metabolicznych po retatrutide (vs placebo)”

• Oś X: „Parametr”

• Oś Y: „Wielkość redukcji (wartość bezwzględna)”

• Legenda: „Retatrutide – dodatkowa zmiana vs placebo”

Dane (zaokrąglone, wartości dodatnie = wielkość spadku)

Parametr (etykieta na osi X)	Wartość do wykresu
Masa ciała (% wyjściowej)	14,3
BMI (kg/m²)	5,4
Obwód talii (cm)	10,5
HbA1c (p.p.)	0,9
Glikemia na czczo FPG (mg/dl)	23,5
Skurczowe ciśnienie tętnicze SBP (mmHg)	9,9
Rozkurczowe ciśnienie tętnicze DBP (mmHg)	3,9

Wykres 2. Wyniki metaanalizy trzech badań RCT z retatrutide: dodatkowa redukcja masy ciała, BMI, obwodu talii, HbA1c, glikemii na czczo oraz ciśnienia tętniczego w porównaniu z placebo.

Dane odpowiadają średniej różnicy (MD) między retatrutide a placebo w metaanalizie (wartości ujemne w artykule → my pokazujemy ich moduł jako dodatnią „wielkość redukcji”).

8. Ogólny profil bezpieczeństwa

Na podstawie wszystkich opisanych badań można podsumować najważniejsze obserwacje dotyczące bezpieczeństwa:

• Najczęstsze działania niepożądane: nudności, biegunka, wymioty, zaparcia; zwykle o nasileniu łagodnym/umiarkowanym, nasilające się wraz z dawką oraz podczas szybkiej eskalacji.

• Serce i układ krążenia: obserwowano umiarkowany wzrost częstości akcji serca (szczególnie w badaniu otyłości), który osiągał szczyt w połowie terapii, a później malał; ciśnienie tętnicze na ogół spadało.

• Ryzyko hipoglikemii: w badaniach u osób z cukrzycą nie notowano ciężkich epizodów hipoglikemii przy monoterapii lub w skojarzeniu z metforminą.

• Wątroba i nerki: w dostępnych badaniach nie stwierdzono sygnałów hepatotoksyczności ani uszkodzenia nerek; w MASLD retatrutide wręcz poprawiał obraz biomarkerów wątrobowych.

Trzeba jednak pamiętać, że obserwacje dotyczą głównie okresu do 48 tygodni; długoterminowe bezpieczeństwo będzie oceniane dopiero w dużych badaniach fazy 3.

9. Ograniczenia dotychczasowych danych

• Czas obserwacji – najdłuższe publikowane badania trwają do 48 tygodni; nie wiemy, jak trwałe są efekty i jak wygląda bezpieczeństwo kilkuletnie.

• Skład populacji – większość uczestników była pochodzenia białego i mieszkała w USA; konieczne są badania w bardziej zróżnicowanych populacjach.

• Ograniczenia MASLD – w badaniu wątroby wykluczano osoby z zaawansowanym włóknieniem lub marskością, więc wnioski nie dotyczą ciężkich postaci choroby.

10. Znaczenie dla praktyki i dalsze kierunki badań

Dotychczasowe wyniki sugerują, że retatrutide:

• może być jednym z najsilniej redukujących masę ciała leków inkretynowych,

• zapewnia dużą poprawę glikemii u osób z cukrzycą typu 2,

• może odgrywać rolę w terapii MASLD/MASH, dzięki znacznemu zmniejszeniu stłuszczenia wątroby i poprawie markerów metabolicznych.

Jednocześnie związek pozostaje lekiem w fazie badań. Stosowanie retatrutide poza zatwierdzonymi badaniami klinicznymi jest ryzykowne i niezgodne z zasadami dobrej praktyki klinicznej – ten tekst ma służyć wyłącznie jako pomoc naukowa dla studentów.

RetaPlanck 20 mg

PLN 749.00

Kup teraz

Bibliografia

1. Ania M. Jastreboff i wsp.Triple-Hormone-Receptor Agonist Retatrutide for Obesity – A Phase 2 Trial. New England Journal of Medicine, 2023, t. 389, s. 514–526.Badanie fazy 2, randomizowane, podwójnie ślepe, kontrolowane placebo, 338 dorosłych z otyłością lub nadwagą z powikłaniami.Główne ośrodki: Departments of Medicine and Pediatrics, Yale University School of Medicine, New Haven, USA; Obesity and Metabolism Institute, Harvard Medical School, Boston, USA; Velocity Clinical Research, Los Angeles, USA. Sponsor: Eli Lilly and Company, Indianapolis, USA.

2. Julio Rosenstock i wsp.Retatrutide, a GIP, GLP-1 and glucagon receptor agonist, for people with type 2 diabetes: a randomised, double-blind, placebo and active-controlled, parallel-group, phase 2 trial conducted in the USA.The Lancet, 2023, t. 402, s. 529–544.Badanie fazy 2, 281 dorosłych z cukrzycą typu 2, 42 ośrodki w USA.Wiodące jednostki: Velocity Clinical Research at Medical City, Dallas, USA; Velocity Clinical Research, Los Angeles, USA; Yale University School of Medicine, New Haven, USA. Sponsor: Eli Lilly and Company, Indianapolis, USA.

3. Arun J. Sanyal i wsp.Triple hormone receptor agonist retatrutide for metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease: a randomized phase 2a trial.Nature Medicine, 2024, t. 30, s. 2037–2048.Podbadanie fazy 2 obejmujące 98 uczestników z otyłością i MASLD z zawartością tłuszczu w wątrobie ≥10%.Główne jednostki: Stravitz-Sanyal Institute for Liver Disease and Metabolic Health, Virginia Commonwealth University School of Medicine, Richmond, USA; Section of Obesity Medicine and Weight and Wellness Center, Geisel School of Medicine at Dartmouth, Hanover, USA; Velocity Clinical Research, Los Angeles, USA; dział badań klinicznych Eli Lilly and Company, Indianapolis, USA.

4. Shweta Urva i wsp.LY3437943, a novel triple GIP, GLP-1, and glucagon receptor agonist in people with type 2 diabetes: a phase 1b, multicentre, double-blind, placebo-controlled, randomised, multiple-ascending dose trial.The Lancet, 2022, t. 400, s. 1869–1881.Badanie fazy 1b u 72 dorosłych z cukrzycą typu 2 leczonych metforminą, prowadzone w czterech ośrodkach w USA, m.in. w Duke University Medical Center (Durham, USA) oraz QPS MRA (Miami, USA). Sponsor: Eli Lilly and Company, Indianapolis, USA.

5. Alaa Abdrabou Abouelmagd i wsp.Efficacy and safety of retatrutide, a novel GLP-1, GIP, and glucagon receptor agonist for obesity treatment: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials.Proceedings (Baylor University Medical Center), 2025, t. 38, s. 291–303.Systematyczny przegląd i metaanaliza trzech RCT (łącznie 878 pacjentów) oceniająca wpływ retatrutide na masę ciała i parametry metaboliczne u dorosłych z otyłością.Główne jednostki naukowe: Faculty of Medicine, South Valley University (Qena, Egipt); Misr University for Science and Technology (Giza, Egipt); Alexandria University (Aleksandria, Egipt); Al-Azhar University (Damietta, Egipt); Institute for Reconstructive Surgery, Houston Methodist Hospital oraz Weill Cornell Medical College (Houston, USA).