Retatrutide a regulacja masy ciała

Aktualny stan wiedzy naukowej

Autor: MAX PLANCK LAB EXPERT

Dla: Centrum Wiedzy Metabolicznej

Niniejszy artykuł został opracowany w formule eksperckiego przeglądu naukowego, z uwzględnieniem aktualnego stanu wiedzy z zakresu biologii metabolicznej, endokrynologii oraz badań nad regulacją masy ciała. Tekst ma charakter analityczny i opiera się na danych pochodzących z publikacji recenzowanych, badań klinicznych, opracowań laboratoryjnych oraz źródeł instytucjonalnych o wysokim poziomie wiarygodności. Celem opracowania jest syntetyczne przedstawienie mechanizmów działania, metod badawczych oraz znaczenia klinicznego omawianego zagadnienia w świetle współczesnej nauki metabolicznej.

Retatrutide jest eksperymentalnym peptydem inkretynowym nowej generacji, należącym do grupy tzw. potrójnych agonistów receptorowych. Cząsteczka ta aktywuje równocześnie receptor dla GIP (glucose-dependent insulinotropic polypeptide), GLP-1 (glucagon-like peptide-1) oraz glukagonu. W odróżnieniu od klasycznych agonistów GLP-1 i od podwójnych agonistów GIP/GLP-1, retatrutide została zaprojektowana jako związek wpływający jednocześnie na łaknienie, gospodarkę glukozowo-insulinową, wydatek energetyczny oraz metabolizm lipidów. Na dzień 31 marca 2026 r. preparat pozostaje lekiem badawczym i nie został zatwierdzony przez organy regulacyjne do rutynowego stosowania klinicznego.

Dlaczego retatrutide budzi tak duże zainteresowanie?

Współczesna patofizjologia otyłości traktuje nadmierną masę ciała nie jako prosty efekt „nadmiaru kalorii”, lecz jako wynik zaburzeń osi neurohormonalnej, sygnałów sytości i głodu, adaptacji metabolicznych oraz redystrybucji substratów energetycznych. Z tego powodu rozwój farmakoterapii przesunął się od leków działających jednokierunkowo do cząsteczek wieloreceptorowych. Retatrutide wpisuje się w ten nurt, ponieważ łączy efekt ograniczania podaży energii z potencjalnym nasileniem jej wydatkowania, co w modelach przedklinicznych przypisywano zwłaszcza składowej glukagonowej.

Z punktu widzenia biologii molekularnej jest to istotne, ponieważ sam agonizm GLP-1 zwykle silnie hamuje apetyt i opóźnia opróżnianie żołądka, natomiast komponent glukagonowy może zwiększać wydatek energetyczny i wpływać na metabolizm wątrobowy, a komponent GIP może modulować odpowiedź insulinową i tolerancję metaboliczną całej kombinacji. Dostępne dane sugerują, że równoważenie tych trzech osi sygnałowych było jednym z podstawowych założeń konstrukcyjnych tej cząsteczki.

Mechanizm działania w regulacji masy ciała

Najbardziej prawdopodobny mechanizm redukcji masy ciała pod wpływem retatrutide ma charakter wieloczynnikowy. Po pierwsze, aktywacja GLP-1R sprzyja wcześniejszemu osiąganiu sytości i redukcji spożycia pokarmu. Po drugie, aktywacja GIPR może modulować odpowiedź trzustkową i metaboliczną, zwłaszcza w kontekście gospodarki glukozowej. Po trzecie, aktywacja GCGR, czyli receptora glukagonowego, wiązana jest z nasileniem wydatku energetycznego i zmianą przepływu substratów metabolicznych. W badaniach przedklinicznych retatrutide zmniejszała pobór pokarmu i jednocześnie zwiększała wydatek energetyczny, co odróżnia ją od części wcześniejszych terapii opartych wyłącznie na hamowaniu apetytu.

W praktyce klinicznej oznacza to, że efekt masy ciała nie jest interpretowany wyłącznie jako następstwo anoreksji polekowej. Badania sugerują równoległy wpływ na obwód talii, tkankę tłuszczową trzewną, tkankę tłuszczową podskórną, insulinowrażliwość oraz akumulację tłuszczu wątrobowego, a więc na parametry silnie związane z ryzykiem kardiometabolicznym.

Dane przedkliniczne: etap laboratoryjny

Zanim rozpoczęto badania faz klinicznych, retatrutide oceniano w modelach przedklinicznych. Doniesienia z tego etapu wskazywały na spadek masy ciała, poprawę kontroli glikemii oraz korzystny wpływ na gospodarkę lipidową. Szczególnie istotne było wykazanie, że do redukcji masy ciała dochodziło nie tylko przez zmniejszenie spożycia energii, ale także przez wzrost jej wydatkowania, co w dużej mierze wiązano z aktywacją receptora glukagonowego. Dane te były jednym z powodów przejścia programu do badań u ludzi.

Badania fazy 1: bezpieczeństwo, farmakokinetyka i zasadność dawkowania tygodniowego

Wczesny etap kliniczny obejmował badanie fazy 1b u osób z cukrzycą typu 2. Było to badanie wieloośrodkowe, randomizowane, podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo, z wielokrotnym narastaniem dawek. Oceniano bezpieczeństwo, farmakokinetykę i farmakodynamikę LY3437943. Wyniki wskazały na akceptowalny profil bezpieczeństwa oraz farmakokinetykę wspierającą schemat podawania raz w tygodniu. Odnotowano również wyraźne obniżenie glikemii i masy ciała już na tym wczesnym etapie rozwoju klinicznego.

Metodologicznie było to istotne, ponieważ badania fazy 1 dla nowej klasy leków mają wykazać nie tylko tolerancję i bezpieczeństwo, ale także biologiczny sygnał skuteczności. W przypadku retatrutide taki sygnał został zauważony wystarczająco wcześnie, aby uzasadnić rozwój fazy 2 w otyłości i cukrzycy typu 2.

Badanie fazy 2 w otyłości: kluczowy punkt zwrotny

Najważniejszym opublikowanym badaniem dotyczącym retatrutide w regulacji masy ciała było badanie fazy 2 opublikowane w The New England Journal of Medicine. Było to badanie randomizowane, podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo, obejmujące dorosłych z otyłością albo nadwagą z co najmniej jednym powikłaniem związanym z masą ciała. Uczestników przydzielano do różnych schematów dawek tygodniowych przez 48 tygodni. Pierwszorzędowym punktem końcowym była procentowa zmiana masy ciała po 24 tygodniach, a ważnym punktem wtórnym była zmiana po 48 tygodniach.

W tej próbie wykazano wyraźny efekt dawkozależny. Według opublikowanych wyników średnia redukcja masy ciała sięgała do 17,5% po 24 tygodniach, a po 48 tygodniach do 24,2% w najwyższej badanej dawce. Co równie ważne, trajektoria spadku masy ciała w wyższych ramionach dawkowania nie wydawała się całkowicie wypłaszczać do 48. tygodnia, co wzmacniało hipotezę o dalszym potencjale terapeutycznym przy dłuższej obserwacji.

W badaniu oceniano również strategie eskalacji dawki. Z opisu badania wynika, że uczestnicy byli przydzielani do różnych schematów obejmujących dawki 1 mg, 4 mg, 8 mg i 12 mg, przy czym w części ramion stosowano stopniowe zwiększanie dawki od wartości początkowej 2 mg albo 4 mg. Taki projekt nie był przypadkowy: miał pozwolić ocenić zarówno skuteczność zależną od dawki, jak i tolerancję podczas fazy titracji.

Profil bezpieczeństwa w badaniu fazy 2

Jak w przypadku innych terapii inkretynowych, dominowały działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego. Najczęściej zgłaszano nudności, biegunkę, wymioty i zaparcia, przy czym zdarzenia te występowały częściej w okresie zwiększania dawki. Dostępne analizy wskazują, że ciężkie zdarzenia niepożądane nie były dramatycznie częstsze niż w grupie placebo, ale tolerancja była wyraźnie zależna od schematu eskalacji.

Z klinicznego punktu widzenia jest to bardzo ważne: w lekach tej klasy skuteczność nie może być oceniana w oderwaniu od tolerancji. W praktyce badawczej to właśnie dobrze zaprojektowana titracja często decyduje o utrzymaniu uczestnika w badaniu i o rzeczywistym uzyskaniu efektu metabolicznego.

Retatrutide a skład ciała, tłuszcz trzewny i tłuszcz wątrobowy

Jednym z najbardziej interesujących kierunków badań było pytanie, czy obserwowana redukcja masy ciała odpowiada wyłącznie utracie masy całkowitej, czy również poprawie dystrybucji tłuszczu. Podbadanie opublikowane w Nature Medicine objęło uczestników głównego badania otyłościowego, którzy mieli MASLD i co najmniej 10% tłuszczu wątrobowego ocenionego metodą MRI-PDFF. Z 338 uczestników badania głównego 98 spełniło to kryterium i weszło do podbadania.

Metodologia tego podbadania zasługuje na uwagę. Do identyfikacji kandydatów wykorzystano algorytm uczenia maszynowego oparty na BMI, płci, ALT, AST i triglicerydach, a następnie kwalifikację potwierdzano obrazowaniem MRI-PDFF. Ilość tłuszczu wątrobowego oceniano centralnie według standaryzowanego protokołu obrazowania, analizując średnią frakcję tłuszczu w dziewięciu regionach zainteresowania w obrębie wątroby. Takie podejście zwiększa wiarygodność pomiaru i ogranicza zmienność między ośrodkami.

Wyniki były bardzo wyraźne. Już po 24 tygodniach wszystkie dawki retatrutide wiązały się z istotnym zmniejszeniem stłuszczenia wątroby, a po 48 tygodniach względna redukcja tłuszczu wątrobowego w dawce 12 mg sięgała 86%. W dawkach 8 mg i 12 mg wartości <5% całkowitej zawartości tłuszczu w wątrobie uzyskiwało odpowiednio 89% i 93% uczestników po 48 tygodniach.

Co ważne, redukcja tłuszczu wątrobowego była silnie skorelowana ze spadkiem masy ciała, obwodu talii, objętości tkanki tłuszczowej trzewnej oraz podskórnej. Autorzy wykazali także poprawę wskaźników insulinooporności, w tym HOMA2-IR, oraz zmianę biomarkerów związanych z metabolizmem lipidów. Oznacza to, że działanie retatrutide należy rozumieć szerzej niż jako „lek odchudzający”; w obecnych badaniach jest to interwencja wpływająca na kilka centralnych osi patologii metabolicznej.

Badania w cukrzycy typu 2

Równolegle rozwijano program badań w cukrzycy typu 2. W opublikowanym badaniu fazy 2 w The Lancet uczestnikami byli dorośli w wieku 18–75 lat z cukrzycą typu 2, HbA1c 7,0–10,5% i BMI 25–50 kg/m². Było to badanie randomizowane, podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo i aktywnym komparatorem, prowadzone w 42 ośrodkach w USA. Retatrutide wykazała klinicznie istotne obniżenie HbA1c oraz znaczącą redukcję masy ciała, a także poprawę ciśnienia tętniczego, triglicerydów i cholesterolu nie-HDL.

W kontekście regulacji masy ciała ma to duże znaczenie, ponieważ otyłość z współistniejącą cukrzycą typu 2 jest klinicznie trudniejsza do leczenia niż sama otyłość. Skuteczność w tej populacji wzmacnia tezę, że retatrutide może działać nie tylko u osób z prostą otyłością, ale także w bardziej złożonych fenotypach kardiometabolicznych.

Dodatkowo 19 marca 2026 r. Lilly ogłosiło dodatnie wyniki pierwszego badania fazy 3 w cukrzycy typu 2, TRANSCEND-T2D-1. Był to 40-tygodniowy, randomizowany, podwójnie zaślepiony trial kontrolowany placebo z udziałem 537 uczestników. Według komunikatu firmy, spadek HbA1c wynosił średnio 1,7–2,0 punktu procentowego, a redukcja masy ciała sięgała 16,8% w dawce 12 mg. Są to jednak na obecnym etapie wyniki top-line zgłoszone przez sponsora, zapowiedziane do późniejszej prezentacji konferencyjnej i publikacji recenzowanej, więc należy traktować je jako dane wstępne.

Jakimi metodami badano retatrutide?

Badania nad retatrutide prowadzone były wielowarstwowo i zgodnie z klasycznym ciągiem rozwoju leku metabolicznego.

Po pierwsze, stosowano modele przedkliniczne, obejmujące ocenę wpływu związku na pobór energii, wydatek energetyczny, glikemię, adiposity i metabolizm wątrobowy. To na tym etapie wykazano biologiczną zasadność łączenia agonizmu GIP, GLP-1 i glukagonowego w jednej cząsteczce.

Po drugie, przeprowadzono badania fazy 1, których celem było określenie bezpieczeństwa, farmakokinetyki, farmakodynamiki i możliwości dawkowania raz w tygodniu. Wykorzystywano tu randomizację, placebo, kohorty wielokrotnie narastających dawek i ocenę parametrów laboratoryjnych oraz klinicznych.

Po trzecie, wykonano badania fazy 2 randomizowane i kontrolowane placebo, które pozwoliły ocenić zależność dawka–odpowiedź oraz tolerancję przy różnych schematach titracji. W otyłości głównym punktem końcowym była procentowa zmiana masy ciała, a punktami wtórnymi były między innymi zmiany po 48 tygodniach, obwód talii oraz parametry metaboliczne.

Po czwarte, prowadzono badania obrazowe i metaboliczne podtypów pacjentów, zwłaszcza z MASLD. Zastosowano MRI-PDFF, standaryzowane protokoły obrazowania, centralną analizę, ocenę objętości VAT i ASAT, a także biomarkery takie jak HOMA2-IR, adiponektyna, leptyna, triglicerydy, K-18 i Pro-C3. To ważny etap, ponieważ umożliwia przejście od prostego pytania „ile kilogramów ubyło?” do pytania „jak zmienia się biologia choroby metabolicznej?”.

Co już wiadomo, a czego nadal nie wiadomo?

Na podstawie opublikowanych danych można stwierdzić, że retatrutide należy do najbardziej obiecujących cząsteczek w badaniach nad farmakologiczną redukcją masy ciała. U opublikowanych kohort obserwowano bardzo duże spadki masy ciała, poprawę parametrów glikemicznych, redukcję tłuszczu trzewnego i wyjątkowo silny spadek tłuszczu wątrobowego. Równocześnie jednak zdecydowana większość danych długoterminowych nadal pochodzi z badań fazy 2 albo z trwających programów rejestracyjnych.

Wciąż otwarte pozostają pytania o długoterminowe bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe, trwałość efektu po wieloletnim stosowaniu, skuteczność w bardzo zróżnicowanych populacjach etnicznych i klinicznych, wpływ na utrzymanie masy mięśniowej, a także o to, jaka część efektu wynika z redukcji spożycia energii, a jaka z bezpośredniego wzrostu wydatku energetycznego u człowieka. Część tych pytań ma zostać rozstrzygnięta przez trwające badania fazy 3 i 3b.

Program badań fazy 3 i stan rozwoju na 31 marca 2026

Rejestry badań klinicznych pokazują, że retatrutide jest obecnie oceniana w szerokim programie fazy 3 obejmującym otyłość lub nadwagę, a także populacje szczególne: osoby z chorobą sercowo-naczyniową, osteoartrozą kolana, obturacyjnym bezdechem sennym, przewlekłą chorobą nerek oraz badania dotyczące utrzymania redukcji masy ciała. Istnieje również badanie porównujące retatrutide z tirzepatydem u dorosłych z otyłością.

Szczególnie ważne jest to, że aktualny rozwój kliniczny nie ogranicza się już do prostego „weight loss endpoint”, lecz obejmuje także populacje o zwiększonym ryzyku i punkty końcowe bardziej kliniczne, w tym chorobowość towarzyszącą. To jest typowy etap przejścia od obiecującej cząsteczki metabolicznej do potencjalnej terapii rejestracyjnej.

Wnioski

Z obecnego stanu wiedzy wynika, że retatrutide jest jedną z najbardziej zaawansowanych i naukowo interesujących cząsteczek w farmakoterapii otyłości. Jej znaczenie nie polega wyłącznie na dużej średniej redukcji masy ciała. Istotą jest to, że w badaniach oddziałuje ona na kilka fundamentalnych wymiarów choroby metabolicznej jednocześnie: łaknienie, glikemię, insulinooporność, dystrybucję tłuszczu, stłuszczenie wątroby i parametry lipidowe.

Jednocześnie konieczna jest ostrożność interpretacyjna. Retatrutide pozostaje lekiem badawczym. Najmocniejsze dowody pochodzą obecnie z badań fazy 2 oraz z częściowo już odczytywanych badań fazy 3, ale pełna ocena skuteczności i bezpieczeństwa wymaga publikacji kompletnego materiału recenzowanego oraz końcowej oceny regulatorów. Na dziś można powiedzieć, że retatrutide nie jest jeszcze standardem leczenia, ale jest jednym z najważniejszych kandydatów do przyszłego kształtowania terapii otyłości i zaburzeń kardiometabolicznych.

FAQ

1. Czym retatrutide różni się od klasycznych agonistów GLP-1?Retatrutide nie działa wyłącznie na receptor GLP-1. Jest potrójnym agonistą GIP, GLP-1 i glukagonu, dlatego badacze oczekują od niej nie tylko silniejszego wpływu na sytość, ale również większego wpływu na wydatek energetyczny i metabolizm lipidów.

2. Czy retatrutide jest już dopuszczona do leczenia otyłości?Nie. Na dzień 31 marca 2026 r. retatrutide pozostaje lekiem badawczym, dostępnym zasadniczo wyłącznie w ramach badań klinicznych sponsorowanych przez Lilly.

3. Jak duża była redukcja masy ciała w opublikowanych badaniach?W opublikowanym badaniu fazy 2 u osób z otyłością lub nadwagą średnia redukcja masy ciała sięgała do 17,5% po 24 tygodniach i do 24,2% po 48 tygodniach w najwyższej badanej dawce.

4. Czy retatrutide wpływa tylko na masę ciała?Nie. W badaniach odnotowano również poprawę parametrów glikemicznych, spadek triglicerydów, obniżenie ciśnienia skurczowego, redukcję tłuszczu trzewnego i bardzo wyraźną redukcję tłuszczu wątrobowego u części badanych z MASLD.

5. Jakie działania niepożądane obserwowano najczęściej?Najczęściej zgłaszano objawy żołądkowo-jelitowe, zwłaszcza nudności, biegunkę, wymioty i zaparcia. Występowały one częściej w okresie zwiększania dawki, podobnie jak w innych terapiach inkretynowych.

Bibliografia

1. Jastreboff AM, Kaplan LM, Frías JP, et al. Triple–Hormone-Receptor Agonist Retatrutide for Obesity. New England Journal of Medicine. 2023.

2. Urva S, Coskun T, Loghin C, et al. LY3437943, a novel triple GIP, GLP-1, and glucagon receptor agonist in people with type 2 diabetes: a phase 1b, multicentre, double-blind, placebo-controlled, randomised, multiple-ascending dose trial. The Lancet. 2022.

3. Rosenstock J, et al. Retatrutide, a GIP, GLP-1 and glucagon receptor agonist, for people with type 2 diabetes: a randomised, double-blind, placebo and active-controlled, parallel-group, phase 2 trial conducted in the USA. The Lancet. 2023.

4. Sanyal AJ, et al. Triple hormone receptor agonist retatrutide for metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease: a randomized phase 2a trial. Nature Medicine. 2024.

5. Jakubowska A, et al. The Road towards Triple Agonists: Glucagon-Like Peptide 1, Glucose-Dependent Insulinotropic Polypeptide and Glucagon Receptor – An Update. 2024.

6. ClinicalTrials.gov. NCT05929066 – badanie fazy 3 w otyłości/nadwadze.

7. ClinicalTrials.gov. NCT05882045 – badanie w otyłości i chorobie sercowo-naczyniowej.

8. ClinicalTrials.gov. NCT06662383 – badanie porównawcze retatrutide vs tirzepatide.

9. ClinicalTrials.gov. NCT06859268 – badanie dotyczące utrzymania redukcji masy ciała.

10. Eli Lilly and Company. Lilly’s triple agonist, retatrutide, demonstrated significant reductions in A1C and weight in first Phase 3 trial for treatment of type 2 diabetes. 19 marca 2026. Dane wstępne sponsora, oczekujące na pełną publikację recenzowaną.